Основная проблематика лаборатории - изучение механизмов поддержания стабильности хромосом в клетках высших эукариот, репарации и репликации ДНК, генетической рекомбинации, клеточного контроля мобильных генов и их роли в регуляции генной экспрессии. В рамках этой проблематики основными темами исследований являются:

• Исследование роли хроматина в контроле репарации двойных разрывов ДНК в клеточном ядре.
• Изучение кластеров и элементарных единиц репликации ДНК у млекопитающих.
• Исследование факторов поддержания стабильности рассеянных и тандемных повторов, в частности теломерных повторов.
• Роль ретропозонов в эволюции регуляции генной экспрессии.
• Изучение регуляции экспрессии гена антиоксидантного белка пероксиредоксина 5.

Приоритетной темой, разрабатываемой в лаборатории, является изучение пространстренно-временной организации в клеточном ядре элементарных актов репаративного синтеза ДНК (РСД) при репарации двойных разрывов ДНК (ДР). Важную роль в подавлении неправильного воссоединения концов ДНК играет фосфорилирование гистона H2AX (фH2AX), которое происходит в мегабазных доменах хроматина рядом с ДР. Это фосфорилирование осуществляется протеинкиназами ATM и ATR, которые являются основными контрольными (checkpoint) киназами при повреждении ДНК, и приводит к изменению структуры хроматина, что выражается, в частности, в подавлении транскрипции в доменах фH2AX. Основной биологической функцией образования фH2AX является мобилизация на участке ДР когезиновых комплексов, которые фиксируют концы ДНК и препятствуют формированию хромосомных перестроек во время репарации ДР путем негомологического сшивания или сшивания за счет гомологической рекомбинации при наличии повторов.

Другим важным направлением работы лаборатории является изучение факторов, препятствующих дестабилизации геномов высших эукариот многочисленными ДНК повторами. Образование двойных разрывов ДНК (ДР) в повторах генерирует концы, которые могут инициировать неравную рекомбинацию и хромосомные перестройки, и защита генома может осуществляться путем подавления образования разрывов в повторах, путем изоляции образующихся концов ДНК или путем преимущественной репарации таких ДР нерекомбинационными механизмами. Недавно мы показали, что внутренние повторы (TTAGGG)n , имеющиеся в большом количестве в геноме китайского хомячка, защищаются теломерным белком TRF1, который, по-видимому, стимулирует образование особой компактной структуры хроматина в дисках, обогащенных указанными повторами.

В исследованиях по изучению роли ретропозонов в эволюции контрольных механизмов генной экспрессии у человека мы анализировали полиморфную вставку ретропозона Alu в гене ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Присутствие такой вставки в обоих аллелях гена АПФ (у инсерционных гомозигот) приводит к двукратному понижению активности фермента в плазме крови по сравнению с делеционными гомозиготами, что, по-видимому, обусловлено активностью Alu-ассоциированного глушителя транскрипции. Мы провели анализ частоты делеционного аллеля у выдающихся спортсменов г. Санкт-Петербурга и обнаружили, что эта частота достоверно увеличена у выдающихся спортсменов в тех видах спорта, в которых длительность исключительных кардиоваскулярных нагрузок не превышает двух минут. Поэтому данный генетический маркер может быть использован для отбора детей, предрасположенных к выдающимся результатам в спринтерских видах спорта.

Большое значение в повреждении геномов млекопитающих и старении организмов имеют свободные радикалы или активные формы кислорода (АФК), неизбежно образующиеся в митохондриях во время дыхания. АФК вызывают специфическое окисление гуанина в ДНК, 8-оксогуанин, 8ОГ, которое является предмутационным повреждением ДНК. В митохондриях имеются два антиоксидантных белка, относящиеся к семейству пероксиредоксинов, которые нейтрализуют АФК: пероксиредоксины 3 и 5 (ПР3 и ПР5). Ген ПР5 был впервые идентифицирован в лаборатории в 1997 г. как ген, экспрессия которого подавляется инфекцией клеток аденовирусом 5. Дальнейшие исследования этого гена, который впервые полностью секвенировали в 1999 году, показали, что ПР5 подавляет транскрипцию Alu повторов РНК полимеразой III in vitro, является ингибитором апоптоза и подавляет образование 8ОГ как в митохондриальной, так и в ядерной ДНК. Этот белок очень важен для защиты клеток легочного эпителия, которые контактируют с кислородом, и ПР5иРНК экспрессируется во всех тканях человека на очень высоком уровне. В настоящее время в лаборатории исследуется регуляция экспрессии гена пероксиредоксина 5, и изучаются возможные подходы к повышению его экспрессии в тканях человека.